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胆碱缺乏饲料诱导小鼠肝癌模型

2024-08-22 02:14

肝癌模型所使用的实验动物涉及小鼠、大鼠、豚鼠，模型种类主要分为化学诱导、饮食诱导、移植瘤以及多种方法联合使用。本文主要介绍通过化学和饮食诱导的小鼠模型。

化学诱导模型

化学诱导模型的优点是与人类的损伤-纤维化-恶性循环相似。目前发现的致癌化合物有很多，其主要被分为以下两种类型: ①遗传毒性致癌物，直接导致DNA损伤，如二乙基亚硝胺( N-nitrosodiethylamine，DEN) 、黄曲霉毒素 B(Aflatoxin B1， AFB) 、四氯化碳( Carbon tetrachloride ，CCl4) 和硫代乙酰胺(Thioacetamide ，TAA 等; ②非遗传毒性致癌物，促进缺乏直接作用遗传物质的能力，但在由肝毒性化合物引发后增强肿瘤形成的化合物，如苯巴比妥(phenobarbital，PB) 、过氧化物酶体增生剂(Peroxisome proliferators ，PPs) 等。

饮食诱导模型

通过蛋氨酸胆碱缺乏饲料（MCD）诱导更严重的病变，其特征是1-2周内出现急性胰腺炎和8-10周的肝纤维化。为了显著减少致癌时间，乙硫氨酸（ethionine），一种非蛋白质性细胞毒性甲酸模拟物，可以添加到胆碱缺乏饲料中（CDE），喂养2周就可诱导肝祖细胞的强烈增殖和肝星状细胞的活化，从而引起严重的肝脏炎症。还有其它方式的饮食诱导，例如西方饮食诱导的肥胖综合症模型、非酒精性脂肪肝（NAFLD）动物模型等。

饮食、化学诱导相关的工程小鼠

通过改变条调控肝癌细胞生长、周期、发育等进展的基因可以诱导肿瘤，例如c-Myc、Wnt/β-catenin、APC、PTEN等。基因工程小鼠包括组成型表达、选择性表达、以及诱导性表达。组成型表达系统，例如完全整合了乙型肝炎病毒X蛋白HBx基因的转基因小鼠；选择性表达系统，例如利用Cre/loxP重组系统构建的Alb/c-myc和 MT/TGF-α转基因小鼠；诱导性表达系统，例如利用四环素调控基因表达系统构建的LAP-tTA和TRE-MYC小鼠。

基因工程小鼠饮食+化学试剂诱导操作方法

LAP-tTA和TRE-MYC小鼠，在去除双转基因小鼠饮用水中的强力霉素(100μg/ml)后，肝脏MYC表达被激活；C57BL/6小鼠以20μg/g体重腹腔注射二乙基亚硝基胺(DEN)建立化学诱导性HCC。12周龄雄性B6.Cg-Lep^ob/J (ob/ob) 小鼠在特定时间喂食蛋氨酸胆碱缺乏饲料（MCD）、胆碱缺乏氨基酸饲料（CDAA）、高脂肪饲料（HF），诱导NAFLD，MCD饲料中添加玉米油(10%)，不添加鱼油。改良后的饲料以AIN-76A标准饲料为基础，热量等高(4.45千卡/克)，脂肪含量相同(23%)。以不同比例供应富含亚油酸的红花油和含饱和脂肪酸的椰子油，低亚油酸饮食含量为2%，高亚油酸饮食含量为12%。采用高亚油酸或低亚油酸饲喂C57BL/6小鼠4周。

MYC过表达的小鼠，MCD/CDAA/HF饲料喂养，给予或是不给予DEN喂养。