高脂饲料诱导不同实验动物AS模型的差异

研究动脉粥样硬化(AS)病变及相关药物的作用机制时,无法避开的一个问题就是如何选择实验动物?事实上,并没有完美的模型,只有更适合的模型。AS动物模型病变特征具有明显的种属差异。只有充分评估这些差异,才能在实验后期冷静应对。

一、ApoE-/-小鼠

尽管ApoE-/-小鼠已是目前研究AS最常用的转基因动物模型,但是如果大量用于实验,光动物购置费就需要数万元。

单纯的ApoE-/-小鼠在3月龄时就会出现动脉脂肪堆积,如果配合高脂饲料,会很快出现典型的早期AS病变,非常利于研究者对AS病变的发生、发展过程和形成机制进行研究。

但是,饲料中胆固醇的比例不同会造成ApoE-/-小鼠病变部位的变异性。AS病变部位可能在主动脉弓、胸主动脉、腹主动脉之间发生变化,病变程度上也会有差异。ApoE-/-小鼠采用高脂饲料喂食后,AS病变通常较重,主要体现在血管内膜胆固醇沉积,斑块较重,但是很少见到斑块破裂后血栓形成。

如果AS病变太重,对于药物研究来说是不太有利的,可能会造成假阴性。总体来说,我们认为高脂饲料喂食ApoE-/-小鼠诱导AS更适合用于研究疾病机制。

二、SD大鼠

大鼠对高脂饮食并不敏感,单纯高脂饮食诱导是很难造模成功的。尽管有文献表明在饲料中加入胆酸钠和抗甲状腺药物,可以促进胆固醇吸收,但效果仍然有限。

大鼠可能最终会有明显高脂血症和血管内膜胆固醇沉积,但是难以出现斑块,与人类AS病变相去甚远。不过,这也解释了一个现象,即大鼠高血脂与轻病变的矛盾。

三、新西兰兔

兔子对胆固醇吸收率可达75%-90%,而且对血脂的清除能力很弱。因此,只要给予高脂饲料喂养,很快就会形成AS,非常有利于短期内药物筛选。

高脂饲料喂食的兔子AS病变特征是内膜脂质沉积、中膜弹力纤维破坏,很难达到粥样斑块的程度,这一点与人类AS存在差异。但是换个角度看,兔子AS模型似乎特别适用于研究AS早期的血管内膜、中膜损伤机制。

此外,由于长期的高脂饮食,又难以代谢,兔子经常会出现肝肾功能损害。高脂饲料喂食1个月时,兔子已逐渐抗拒进食,体重减轻,甚至可能出现胆固醇中毒而死亡的状况。

兔子还有一个特征,就是对实验环境要求较高。高脂饮食加上生活环境不佳,兔子极易出现腹泻,长期腹泻会进一步导致体液丢失、电解质紊乱、酸碱平衡失调,也会导致动物死亡。

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