DEN+高胆固醇饮食促进NASH小鼠向HCC发展

HCC（肝细胞癌）是最常见的肝癌类型，其中有很大一部分是由NASH（非酒精性脂肪性肝炎）发展而来。膳食胆固醇可通过合成BA(胆汁酸)促进HCC发生。线粒体胆固醇主要通过STARD1（甾体合成急性调节蛋白1）进行调控，但其对HCC发展的作用尚不清楚。西班牙巴塞罗那生物医学研究所发现了STARD1刺激胆汁酸产生，从而促进NASH向HCC发展。相关文献发表于《Journal of Hepatology》。

1、NASH发展而来的HCC患者STARD1表达增加，BA水平异常

肝脏中STARD1基础表达较低，但在NASH患者中STARD1表达上调，而在单纯脂肪变性的受试者中无变化。与对照组相比，NASH驱动的HCC患者肝脏中STARD1基因转录水平和STARD1蛋白水平增加。肝切片免疫组化显示STARD1染色增强，且肝脏游离胆固醇水平升高。同时HCC患者肝脏总BA水平增加2倍，这与CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1、CYP7B1、CYP7A1、CYP27A1表达增加一致，表明BA合成的替代途径被激活。

图一：NASH驱动的HCC患者STARD1表达增加

2、高胆固醇饮食促进NASH小鼠向HCC发展，并诱导STARD1表达

该研究团队通过高脂高胆固醇饲料结合DEN（二乙基亚硝胺）来诱导NASH小鼠模型，喂养24周后出现比单纯高脂饲料结合DEN更严重的HCC，喂养32周后肿瘤数量和最大面积进一步增加。为了进一步确定胆固醇在NASH驱动HCC中的作用，研究团队采用Ezetimibe（EZE）进行干预，EZE可阻止肠道吸收胆固醇，结果显示EZE干预DEN+高脂高胆固醇饲料诱导的小鼠模型后，肝脏胆固醇、相关基因表达水平（Hmgcr 和 Hmgcs1）、肝纤维化程度等等均得到改善。由此进一步说明，膳食胆固醇可以促进NASH向HCC的发展。

图二：DEN+高脂高胆固醇饲料诱导的NASH小鼠向HCC发展

3、肝细胞STARD1缺失可减弱NASH驱动的HCC

为了探讨STARD1在NASH驱动HCC中的作用，研究团队构建了肝脏特异Stard1敲除小鼠(Stard1△Hep)。与对照组相比，Stard1△Hep小鼠肝脏Stard1表达显著降低，肿瘤数量和最大面积显著减少。同时血清Afp水平降低和参与纤维化（Col1a1和Acta2）和炎症（Il6和Il1b）的基因表达降低，以及肿瘤标记物（Afp、Cd44和Ly6d）水平降低。

4、STARD1过表达可以加剧NASH驱动的HCC

STARD1基因缺失可以抑制HCC的进展，如果STARD1过表达呢？在DEN+高脂高胆固醇饲料诱导的野生小鼠处死前5周注射携带Stard1 cDNA腺病毒来过表达Stard1（AD-Stard1）。与注射空白对照载体小鼠（AD-对照）相比，AD-Stard1组肝脏Stard1表达（mRNA和蛋白水平）增加15倍。在AD-Stard1组中，HCC标志物（Afp、Yap）在肿瘤中的表达程度更高。此外，肿瘤标志物（Afp、Yap、Golm1 或 Krt19）表达、炎症相关和缺氧调节基因表达增强，AD-Stard1肝脏氧化应激显著高于AD-对照组。STARD1促肿瘤作用需要饮食中添加胆固醇，在DEN+常规饲料喂养的小鼠或单独喂养胆固醇饲料24周的小鼠中，STARD1过表达不会导致HCC发生。总结来说，STARD1和膳食胆固醇协同促进HCC发展。

5、研究总结

NASH已经成为HCC和肝移植的一大重要原因，而且其发病率还在逐年增加。由于对HCC发病机制认识不足，其有效治疗受到限制。该研究揭示了NASH驱动HCC的新机制，阐明了STARD1在NASH驱动HCC中的关键作用，STARD1通过调控线粒体替代途径中BAs的生成，刺激肝细胞多能性、自我更新以及炎症从而促进NASH向HCC发展。

参考文献：

Laura Conde de la Rosa, et al. STARD1 promotes NASH-driven HCC by sustaining the generation of bile acids through the alternative mitochondrial pathway. Journal of Hepatology.2021.https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.01.028.