四类动脉粥样硬化模型动物优势对比

动脉粥样硬化(AS)是一种血管性病变,其形成是一个长期复杂的过程,故要求用于研究的实验动物与人的血管解剖特点相近,对动脉粥样硬化易感,且生命力和抗感染能力强。疾病的发展具有多样性和复杂性,每一种动物模型也具有各自的优缺点,因此,了解各种动物模型的特点是进行疾病研究的基础。

一、小鼠

小鼠作为模型动物在动脉粥样硬化中的研究最为广泛,其病变过程与人类病变过程主要特征大体相似,小鼠的优点是购买与饲养的成本低,易于繁殖还可用于基因操作,同时其发病周期相对较短,对病变进程的观察较为有利。对小鼠AS模型的诱导使用的最多的是基因修饰(基因敲除或插入)型小鼠,基因修饰可以影响到特定细胞的水平和功能,对于剖析动脉粥样硬化生成机理具有重要作用。小鼠体型小、实验操作简便易行、实验周期较短、繁殖速度快、成本低廉等优点使其成为动脉粥样硬化研究中最重要的转基因动物模型。但是,体型小同时也限制了小鼠模型可进行的实验类型,无法进行类似介入支架等操作。

ApoE-/-小鼠

ApoE-/-小鼠在正常饮食下即可产生复杂的血管病变,主要发生在主动脉根、头臂动脉和其他分支,以及颈动脉和肺动脉,并且这些病变与人类动脉粥样硬化病变具有可比性。普通饲料喂养,小鼠在8-10周龄时开始出现泡沫细胞病变,15周龄时出现中间病变大量平滑肌细胞向外移行,超过20周龄时,在主动脉根部可以形成明显的由平滑肌细胞、细胞外基质、纤维帽组成的纤维斑块。喂食高脂高胆固醇饲料可加速动脉粥样硬化病变的进程,促使小鼠产生更高级的病变,血管内壁胆醇结晶、坏死中心和钙化明显。

但是ApoE-/-小鼠也存在一些缺陷,人类动脉粥样硬化病变过程中最为关键的蛋白是LDL,而ApoE-/-小鼠血浆胆固醇主要受脂蛋白残粒运载并不是LDL,另外,ApoE蛋白同时还有其它功能,包括影响免疫功能、巨噬细胞生理和脂肪组织生理功能,每项功能都对动脉粥样硬化有影响,使得分析其具体机制变得复杂。

LDLR-/-小鼠

低密度脂蛋白受体(LDLR)能介导LDL和VLDL的胞吞作用,对于脂蛋白的内稳态十分重要,缺失主要影响脂蛋白的摄取和清除,正常饮食下小鼠血浆中即可产生大量的LDL胆固醇。但是,仅通过普通饲料喂养,LDLR-/-小鼠产生的斑块病变有限,要造成明显的斑块病变仍需饲喂高脂高胆固醇饲料。

除了ApoE-/-和LDLR-/-小鼠外,用于动脉粥样硬化研究的转基因小鼠还有ApoA-1(HDL的主要脱辅基蛋白)、ApoA-II、ApoA-IV、磷脂转运蛋白(PLTP)、卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)等转基因小鼠。

二、大鼠

大鼠体型更大,使得实验操作更加简单。但大鼠主动脉细小,缺乏滋养血管、动脉内膜下层较薄、中膜弹性蛋白较少,而且和人类在生理及解剖结构上存在差异,使很多药物和技术方法在大鼠模型实验中有效,但在人类身上却无效。种种差异使大鼠在临床动物实验中的应用也颇为受限,目前应用大鼠主要进行动脉粥样硬化发病机制及病理进展过程、小型介入性手术等动物实验。

三、兔

兔类对外源性胆固醇具有天然的高吸收率,是最早用于建立动脉粥样硬化模型的实验动物,也是目前建立高脂血症和动脉粥样硬化模型常见的动物之一。兔体型相对较大,而且动脉解剖结构上与人类相近,在脂蛋白代谢方面也与人类有相似之处,比如血浆均有CETP活性,ApoB都只存在于乳糜微粒中,ApoB编码部位都在肝脏。但是兔类脂蛋白以HDL为主,肝细胞LDL受体表达较低,导致其对血脂的清除能力较差。

饮食方面,由于兔类对外源性胆固醇的高吸收率,使得它们对高脂饲料非常敏感,高脂血症引发的AS病变发生极快且范围很广。同时由于兔类没有肝酯酶,所以必须使兔子血清胆固醇达到很高水平才能形成斑块,这会导致内脏器官产生脂质沉着,免疫力下降,在实验中很容易因为感染死亡。兔子作为植食性动物,其脂质代谢方式和人类也存在差异,而且兔子冠状动脉粥样硬化的病变较多出现在心脏的小动脉内,而人类动脉粥样硬化病变则主要出现在冠状动脉的大分支。

四、猪

猪是目前动脉粥样硬化造模中与人类相似程度非常高,仅次于灵长类的常用动物,小型猪的各脏器结构特征与代谢特点与人体大致相近。猪血浆中脂蛋白的生化特性、LDL结构以及载脂蛋白等也和人类相似,在动脉粥样硬化易感性方面和人类最为接近。猪的凝血系统以及纤溶系统与人类的相似程度远远优于其他动物,在各类实验造模、介入手术操作、药物实验、标本制备等多种研究中广泛使用。另一方面,小型猪AS病变部位也与人类相似,在各类复制AS模型实验中应用较多。目前国外常用的小型猪有Landrace、Yuctan、Hanfold、Nebraska、Yorkshire等种系,国内较常用的小型猪是贵州香猪、五指山小型猪、巴马小型猪、藏猪等。

同时,实验猪也有不可避免的劣势,猪的生长周期较长,饲养及造模花费精力太多,占用资源及空间较大,样本量相对较少,很容易出现个体之间的偏差。

原文作者:云南洛宇生物科技

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