基因敲除小鼠在动脉粥样硬化模型中的应用研究

动脉粥样硬化研究中,常用的模式动物是野生型C57BL/6小鼠,但其病变仅发生在主动脉根以及主动脉瓣尖端。1994年Nakashima Y.等第一次报道了用ApoE基因敲除小鼠结合西方饮食饲料来诱导动脉粥样硬化,并研究了在不同阶段的病理特点。

研究方案:4周龄野生型及基因敲除C57BL/6小鼠,用常规饲料适应1周后,对照组继续喂食常规饲料,模型组用西方饮食饲料喂养(Western -type diet,高脂高糖高胆固醇);在第6, 8, 10, 15, 20, 30, 40分别取样分析。

研究结果:

1、血浆胆固醇水平显著升高

WT ApoE KO
常规饲料 101~119mg/dL (109mg/dL) 360-885 mg/dL (606 mg/dL)
西方饮食饲料 154~301mg/dL 1085~4402 mg/dL

 

2、动脉损伤的发展进程

西方饮食饲料会加快基因敲除小鼠动脉损伤的进程,相较于对照组,西方饮食组相应的病变会提前3-5周的时间。

西方饮食饲料喂养的基因敲除小鼠在病变发展过程中表征更明显、病变区域更大、基体受破坏程度更深。并发症如钙化仅在西方饮食饲料喂养的基因敲除小鼠中发现。

对比其他小鼠模型,基因敲除小鼠不仅在动脉瓣底部,还在胸及腹部动脉、主动脉叉、颈动脉、肺动脉表现出更大范围的动脉粥样硬化病变。常规饲料喂养的基因敲除小鼠也会出现病变,但造模时间更长。

西方饮食饲料与动脉粥样硬化

基因敲除小鼠用Western Diet喂养在其胆固醇水平发生急剧升高,尤其在极低密度脂肪蛋白分层以及中间密度脂肪蛋白分层,低密度脂肪蛋白也有大量增加。小鼠表现出明显的动脉粥样硬化病变。不过Western Diet喂养或常规饲料喂养的基因敲除小鼠在病变位置上没有区别,而病变程度上Western Diet喂养的小鼠更严重,发生的更早,脂肪量更多。

高糖高脂高胆固醇的Western Diet作为动脉粥样硬化加重加速的一种方法,与人类的病理进程更接近;并可从纯化饲料成分中分析哪种独特成分对疾病发展有影响,为药物介入提供可能性。

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