协同生物
免疫缺陷动物已经成为人类研究肿瘤免疫最为重要的工具。通过了解免疫缺陷小鼠的发展历史，可以帮助我们理解免疫缺陷小鼠的特点及其相关研究的基础知识。
一、免疫缺陷小鼠的发展史
1. Nude小鼠，1966年
科学家首次发现在C57BL/6品系中的Foxn1基因突变会导致胸腺上皮细胞发育异常，表现出没有毛发，且致使血液中缺乏T细胞，小鼠免疫力显著降低，但NK细胞活性增强，体液免疫能力正常，导致人类造血干细胞无法移植。可用于人类肿瘤及各种免疫缺陷疾病的研究。
2. CB17-scid小鼠，1983年
1983年科学家发现在CB17小鼠品系中的Prkdc突变首次让人类PBMCs能够在该小鼠品系中的移植得以极低水平的存活，但无法重建人类免疫系统。后续研究发现CB17-Scid缺乏成熟的T细胞和B细胞，但依然存在很高的NK细胞活性和固有免疫力，导致造血人类干细胞无法移植，该品系还是难以成为好的人源化小鼠模型。
3．Nod-scid小鼠，1995年
偶然的机会Shultz发现将scid突变小鼠和Non-obesediabetic（NOD）小鼠杂交后出生的NOD-scid小鼠能够支持更多人类PBMCs或者造血干细胞移植的生长，后续研究发现该杂交品系抑制了NK细胞的活性，并且还伴随有固有免疫系统的缺陷。该品系成为近20年应用最广的重症免疫缺陷型小鼠，并且和众多不同品系杂交产生了更多的亚型小鼠。
4. IL2rg小鼠，1995年
1995年，数个独立的实验室报告了IL-2Rγ-chain基因位点的突变会导致小鼠淋巴系统发育不良。IL-2Rγ-chain是细胞因子IL-2，4，7，9，15和21受体的至关重要的组成部分，而其突变将导致这些细胞因子的信号传导受阻，使得NK细胞发育严重受阻，且T细胞和B细胞的功能也受到极大的破坏。在后面数年中进一步得到了IL2rg-/-小鼠，在此小鼠中人类造血干细胞和PBMCs的移植变得容易了很多。
5. Rag1-/-和Rag2-/-小鼠，2000年
科学家发现Rag1基因敲除后，小鼠体内的V(D)J重组丧失，T和B淋巴细胞分化、发育被完全阻断，使得小鼠血液中T细胞和B细胞丧失了正常的功能，引起一类严重的联合免疫缺陷，同样的表型在Rag2突变小鼠中也发生了。
二、常用免疫缺陷小鼠特征对比
三、部分重要免疫缺陷小鼠及其发展方向
1. 其中最受关注的便是NRG小鼠（Rag2，IL2rg双敲小鼠），普遍认为是当今免疫缺陷程度最高的动物模型。将可诱导的uPA系统引入该品系，生产出URG小鼠，据研究人员表示，URG足以媲美FRG小鼠，可以重建最高80%的人类肝脏组织，用来研究HBV和HCV感染，以及药物毒性和代谢过程。
2. NRG与Fah-/-小鼠杂交获得的FRG小鼠成为了人源化肝脏研究领域最重要的模型，利用这个模型，使得我们研究得以研究肝脏纤维化疾病，肝脏代谢性疾病，药物代谢途径，肝脏肿瘤疾病，人类寄生虫（疟疾）和感染性疾病。
3.NOD-scid小鼠与IL2rg-/-杂交所得的品系NOG（NOD/Shi-scid,IL-2Rγnull）小鼠，与NOD/scid小鼠相比，NOG/NSG小鼠的人体细胞和组织移植存活率显著提高，同时能够植入更高比例的正常或癌变人类细胞和组织。另外，NOG小鼠还能满足作为人类免疫系统模型的需求，植入人类造血干细胞后，NOG小鼠的外周淋巴组织可以产生人类T细胞。
四、免疫缺陷小鼠应用领域
1. 肿瘤学研究：肿瘤生长、肿瘤转移、肿瘤复发及抗肿瘤药物筛选等研究。其中BALB/cNude小鼠在建立异种移植瘤模型较常见。
2. 免疫系统研究：免疫缺陷小鼠由于免疫功能缺陷因此可以用于免疫系统中如T细胞、B细胞、NK细胞及免疫相关疾病的研究，并且BALB/cNude还可以制备高效多产的单克隆抗体。
3. 肝脏研究：主要是指肝脏再生功能，药物代谢及肝脏相关疾病研究。
4. 感染性疾病：由于对环境细菌和病毒敏感，免疫缺陷小鼠是适用于研究病毒、细菌感染的动物模型。
本文参考资料来源：Gene&Peace
