糖尿病小鼠模型的应用与特点

糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。糖尿病的慢性高血糖状态与长期并发症显著相关，即众多器官的损害，功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏、眼、神经、心脏和血管。

据WHO2017年数据，全球约4.25亿人患有糖尿病，20-79岁的成年人中8.8%患有糖尿病。中国预计的糖尿病患者超过1.1亿人（WHO2017年数据）。寻找合适的治疗手段和机制研究离不开精准的动物模型，常用的糖尿病动物模型以哺乳动物为主，其中啮齿鼠类使用量最大。

糖尿病分型为三种，分别是Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病（90%）、妊娠糖尿病。Ⅰ型糖尿病是由于胰岛β细胞功能衰竭所致，易发生糖尿病急性并发症，如酮酸中毒；Ⅱ型糖尿病是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱，它包括不同程度的β细胞功能降低，周围组织胰岛素抵抗以及肝糖代谢异常。主要病理特征是胰岛素分泌障碍和在肝脏，脂肪组织和骨骼肌中的胰岛素抵抗，这些病理生理异常将导致葡萄糖代谢失衡，血糖升高。

不同糖尿病小鼠模型的优缺点

类型

优点

缺点

自发突变

基因自发突变引起Ⅱ型糖尿病与人类Ⅱ型糖尿病特征相同

大多数近交系小鼠模型基因背景稳定，饲养环境可控制，利于分析多因素疾病基因

数据稳定性强，样本需求小

Ⅱ型糖尿病模型为近交系，遗传稳定，发病由基因决定，与人类发病机制不同

不易获得，成本较高

胰腺功能障碍动物会因酮酸症引起死亡

饮食诱导

营养过剩引起伴随肥胖的糖尿病模型，与人类症状相同

避免有毒化学物质损伤其他器官

长时间的饮食诱导

非直接的饮食引起基因正常动物高血糖，不适用于葡萄糖代谢参数筛选抗糖尿病药物

化学诱导

选择性损伤胰腺β细胞，α细胞正常

残留的胰岛素分泌使动物延长不给于胰岛素的存活时间

酮酸症及致死较少

相对便宜，容易制作

化学诱导动物模型稳定性差，因β细胞自身修复诱导可逆，长期实验需检测β细胞功能

化学诱导会损伤其他组织

数据不稳定，血糖会过高

手术诱导

避免有毒化学物质损伤其他器官

评价人类因胰腺β细胞大量减少引起的2型糖尿病

因切除外分泌部引起其他消化液问题

同时切除α细胞引起低血糖

致死率高

基因修饰

在体内研究单基因功能

可敲除糖尿病相关多基因

技术要求高、繁育与饲养要求高

筛选实验成本高

Ⅰ型糖尿病小鼠模型

NOD/ShiLtJ

应用：Ⅰ型糖尿病、高血糖、低胰岛素血症、伤口治愈不良、胰岛移植研究

特点：4-5周出现胰岛炎（与人类比较早），胰岛周边出现淋巴细胞，随后大量白细胞（主要为CD4+及CD8+T细胞）进入整个胰岛，最后β细胞功能衰竭，出现糖尿病症状；

雌性在12周左右胰腺胰岛素下降明显（雄性比雌性迟几周），血糖水平上升到大于250mg/dl；在24-30周90%胰岛β细胞被破坏，雌性更易发展为糖尿病（90%），雄性为50%-60%；

NOD小鼠出现典型的糖尿病症状（高血糖、糖尿、多尿），对酮酸中毒抵抗性强，糖尿病发病后可存活2-4周，死于脱水而非酮酸中毒；

小鼠缺乏溶血补体，听力严重受损，3月龄时已有严重的渐进性耳聋；

生活环境、健康状况和饮食对基因外显率会产生强烈影响，由于雌性症状产生较早且发病率较高，因此应用更广泛；

MHC单元型对NOD小鼠感染糖尿病起主要作用；

许多种细胞因子中的免疫缺陷和定向突变已回交到了NOD/ShiLtJ的近交系背景上。

C57BL/6-Ins2^Akita/J

应用：Ⅰ型糖尿病、非肥胖型糖尿病、胰岛移植、高血糖、血内胰岛素不足

特点：C57BL/6-Ins2Akita/J非肥胖糖尿病模型，无胰岛炎；

携带人胰岛素前体基因，雄性比雌性严重；

3-4周多饮、多尿，循序渐进的高胰岛素血症并最终发展为高血糖；

谷胱甘肽转移酶在上皮细胞中表达水平上升，12周产生渐进性视网膜异常；

可用于外源胰岛素的使用，用于移植实验。

NOD.129S2(B6)-Casp1^tm1Sesh Casp4^del/LtJ

应用：Ⅰ型糖尿病、研究糖尿病导致的炎症过程中IL1和IL18细胞因子的模型

特点：注入完全佐剂的刚断奶的小鼠纯合子和用小剂量链脲霉素治疗的前期糖尿病年轻雌性，行为与对照鼠(野生型、杂合子或NOD/Lt)相似。

Ⅱ型糖尿病小鼠模型

BKS.Cg-Dock7^{m +/+} Lepr^db/J(瘦素受体缺乏)

应用：Ⅱ型糖尿病、高血糖、伤口治愈不良、胰岛素抗药性、糖尿病型肥胖

特点：BKS-db纯合子在4周开始发胖贪食，两周出现胰岛素抵抗及高胰岛素血症，4-8周因β细胞障碍开始出现高血糖，3-4个月血糖高峰期，寿命为8-10个月；

纯合突变小鼠贪食、烦躁、干渴且多尿。BKS背景下，疾病很严重而导致血糖不受控制的升高和生产胰岛β细胞的胰岛素严重枯竭。外源性胰岛素无法控制血糖水平和葡萄糖异生酶活性的升高；

BKS-db杂合子的体重、血糖和血浆胰岛素都正常，代谢效率提高并且能比对照小鼠活的更长。

B6.BKS(D)-Lepr^db/J (瘦素受体缺乏)

应用：短暂性Ⅱ型糖尿病、糖尿病型肥胖、高胰岛素血症、伤口治愈不良、胰岛素抗药性、暂时性高血糖

特点：纯合子小鼠在3至4周左右开始发胖，10-14天血浆胰岛素水平开始上升，4至8周血糖水平开始上升；

患病小鼠贪食、烦躁、口渴、多尿。B6背景使它们在18至20个月的寿命中都存在胰岛β细胞代偿性增生和连续的高胰岛素血症；

db杂合子的体重、血糖和血浆胰岛素都正常，代谢效率提高并且能比对照小鼠活得更长。

B6.Cg-Lep^ob/J(瘦素缺乏)

应用：短暂性Ⅱ型糖尿病、糖尿病型肥胖、高胰岛素血症、伤口治愈不良、胰岛素抗药性、暂时性高血糖

特点：B6背景ob/ob摄食多、低消耗，4周开始发胖，可达到正常野生型对照鼠体重的3倍；

3-4周出现高血糖，伴随摄食多、胰岛素抵抗及肥胖、暂时性高血糖，14-16周开始减弱；

BKS背景ob/ob，糖尿病表型严重并会致死；

给肥胖的纯合子注射瘦素能明显减轻体重，减少食物摄入，增加能量消耗，并且能够恢复雄性生育能力。

C57BL/6J DIO

提供高脂饲料可引发高脂、高血糖、高胰素

应用：饮食导致的中度高血糖、饮食导致的高胰岛素血症、饮食导致的糖尿病型肥胖、饮食导致的Ⅱ型糖尿病

人类与小鼠模型对比
糖尿病表型	人类	B6.Ob	BKS.db	B6 DIO
诱导或自发突变	自发突变	自发突变	自发突变	饮食诱导
发病时段	成年	幼时	幼时	成年
性别	M, F	M, F	M, F	M
高胰岛素血症	中度	严重	中度(短暂的)	温和
葡萄糖不耐受	是	是	是	是
高血糖	是	中度(短暂的)	严重	温和/ 中度
胰岛萎缩	可变的	否（仅增生）	是	否
影响伤口愈合	是	是	是	是
肾病	是	否	是（温和）	否